一、国内外PD-1抗体专利总体分析 1.专利申请趋势 本领域从2001年开始出现专利申请量的增长，在2001-2013年申请量维持稳定，自2014年开始，专利申请量增长速度加快，目前正处于上升期。 2014年，百时美施贵宝的Nivolumab和默沙东的Pembrolizumab相继上市，让业界认识到PD-1抗体在抗肿瘤方面的巨大潜力，大量公司和研究机构进入该领域，开展相关研究，体现在专利数据上面，自2014年开始，专利申请呈现快速增长趋势。 图1 PD-1抗体全球专利申请趋势 2.主要申请人 通过对申请人排名的分析，我们发现小野制药(Ono Pharmaceutical)、基因泰克(Genetech)、Medarex、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)以及默沙东(Merck Sharp & Dohme)等拥有上市或在研产品的公司均位列申请量的前十名，而另一类机构为大学及科研机构，占据五席，这些机构正源源不断地位产业界提供新的原创性产品和技术。 图2 PD-1抗体全球专利申请人排名 二、上市PD-1药物专利分析 1.Pembrolizumab Pembrolizumab，商品名Keytruda，也称“K药”，由默沙东研发，是首个FDA批准的PD-1单抗药物，于2014年9月4日获得上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。 K药的核心专利，即是保护化合物氨基酸序列的专利，在专利系列中的申请日期是最早的。默沙东于2008年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WO2008156712A1。进入各个国家后，陆续在美国、日本、欧洲以及中国等药品主流市场获得授权，并在美国获得176d的延长期，专利到期日为2028年12月6日，其他国家的专利到期日为2028年6月13日。 表1 Pembrolizumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日WOWO2008156712A12008.6.13//USUS8354509B22008.6.132013.1.152028.12.6EUEP2170959B12008.6.132013.10.22028.6.13JPJP5191537B22008.6.132013.5.82028.6.13CNCN102131828B2008.6.132015.6.172028.6.13 默沙东除了申请上述核心序列专利之外，还针对检测方法、联合用药等进行了大量的专利布局，涉及药品专利(drug product patents)、使用方法专利(method-of-use patents)。但是重中之重的核心仍然是药物成分专利(drug substance patents)所保护的氨基酸序列。 2.Nivolumab Nivolumab，商品名Opdivo，也称“O药”，最初由Medarex公司研发，2009年百时美施贵宝以24亿美金的高价收购了Medarex，正式将Nivolumab纳入其Pipeline。2014年7月4日，Nivolumab获得PMDA的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，该药的适应症为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤。 O药核心专利由Medarex和小野制药于2006年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WO2006121168A1。进入各个国家后，陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得授权，并在美国获得413d的延长期，专利到期日为2027年6月19日，在日本获得接近5年的延长期，专利到期日为2031年3月11日。 表2 Nivolumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日WOWO2006121168A12006.5.2//USUS8008449B22006.5.22011.8.302027.6.19US8779105B22006.5.22011.8.302027.6.19EUEP2161336B12006.5.22013.7.312026.5.2JPJP4361545B22006.5.22009.11.112031.3.14JP5028700B22006.5.22012.9.192026.5.2JP5872377B22006.5.22016.3.12026.5.2CNCN103059138B2006.5.22015.10.282026.5.2CN101213297B2006.5.22013.2.132026.5.2 3.卡瑞利珠单抗(恒瑞医药) 恒瑞医药具有较强的知识产权保护意识，有较全面的专利布局，不仅在国内布局抗体产品、用途、制剂、组合物及联合用药多方面专利组合拳，也非常重视海外市场，连续进入美国、欧洲、澳大利亚、巴西等地区相继布局专利壁垒。相较于其他国内药企的布局情况，恒瑞医药的知识产权竞争力较强。 表3 卡瑞利珠单抗的中国专利布局情况公开号名称申请日法律状态CN105026428BPD-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途2014.11.14有权CN106999591A一种抗PD-1抗体制剂及其在医药上的应用2016.9.14实审CN107531679A芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用2017.3.17实审CN108601831A一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途2017.10.9实审CN108079292A一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途2017.11.22实审 4.替雷利珠单抗(百济神州) 百济神州同时申请的五件中国专利，目前有一件已获得授权。该专利权利要求为“1.一种抗体或其片段，所述抗体或其片段特异性结合人类PD-1且包含如下六个互补决定区(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列编号31所示、CDR-H2的序列如序列编号32所示、CDR-H3的序列如序列编号33所示、CDR-L1的序列如序列编号34所示、CDR-L2的序列如序列编号35所示和CDR-L3的序列如序列编号36所示。”该专利保护范围较具体，且没有布局任何周边相关专利，国内专利保护力度较弱。 5.信迪利单抗(信达生物) 信达生物国内布局了PD-1单抗产品、用途、组合物、用途、适应症等一系列周边专利，目前专利均在实审状态中，尚无授权专利，知识产权保护力度较为薄弱。国际专利则分别进入欧洲、澳大利亚及加拿大，由其申请日可以看出，信达生物的专利多申请于2016年以后，目前尚未有授权专利，均在实审状态中，布局专利的申请日期较晚，尚不知其专利授权率如何。建议研究早期尽早申请专利，并利用一切方法延续专利保护期，以防竞争对手抢占先机。 6.特瑞普利单抗(君实生物) 君实公司于2013年获得苏州君盟生物医药科技有限公司的专利CN104250302B，该专利保护了几组具体的氨基酸序列、片段、载体、制备方法及适应症乳腺癌或黑色素瘤。2017年申请的PD-L1抗体专利扩大了序列的范围，且扩展了结合PCSK9的抗体联合用药的新用途。尽管如此，相比较为注重知识产权保护的跨国公司，君实生物在PD-L1抗体药物的专利保护方面在国内较为薄弱(仅有三篇相关专利)，海外市场分别进入美国、巴西、印度，海外专利保护力度较为薄弱，专利保护力度仍需加强。 三、总结 从以上已上市PD-1抗体专利信息的分析，相较于跨国企业全面且坚实的专利壁垒，国内企业对于知识产权的布局尚处于起步阶段，唯有恒瑞有重视海外市场专利布局的意识。国外大企业在PD-1靶点研发与专利布局保护的策略，值得国内企业参考学习。 相比较小分子药物，抗体药物在抗肿瘤方面的成功率较高，逐渐成为市场主流。国内企业在生物药品方面投入的人力、物力、财力等逐渐加大，在研发前期即应该将专利布局提上日程，尽早保护核心专利，同时后续申请周边专利，编织一个合理、有效的专利保护网，从而使得自身的利益最大化。 另一方面，后续研发同样重要。对已经公开的专利技术而言，可以进行相应的改进，比如抗体功能区氨基酸的突变，结构的改变，提高生物活性等一系列产品技术的改进；对相应的剂型、组合物、适应症、制备方法可以进行更多的尝试。对改进的新技术加以全面专利保护，在原研的专利基础上，构建自己的专利网，反过来加以利用掣肘原研专利，必要时通过专利诉讼、专利复审等法律手段达到和解机会或交互许可的目的，实现与竞争对手相互制衡，以便在未来的市场上占据一席之地。 [1]从俊杰，等.PD-1/PD-L1抗体的专利分析，今日药学，2017年，第6期，420-424. [2]毛开云，等.全球PD-1/PD-L1单克隆抗体市场竞争格局，中国生物工程杂志，2018年，第11期，103-115. [3]徐飞虎，等.国内外PD-1/PD-L1抗体专利发展状况与趋势分析，科技中国，2019年，第1期，41-47. 一、国内外PD-1抗体专利总体分析1.专利申请趋势本领域从2001年开始出现专利申请量的增长，在2001-2013年申请量维持稳定，自2014年开始，专利申请量增长速度加快，目前正处于上升期。2014年，百时美施贵宝的Nivolumab和默沙东的Pembrolizumab相继上市，让业界认识到PD-1抗体在抗肿瘤方面的巨大潜力，大量公司和研究机构进入该领域，开展相关研究，体现在专利数据上面，自2014年开始，专利申请呈现快速增长趋势。图1 PD-1抗体全球专利申请趋势2.主要申请人通过对申请人排名的分析，我们发现小野制药(Ono Pharmaceutical)、基因泰克(Genetech)、Medarex、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)以及默沙东(Merck Sharp & Dohme)等拥有上市或在研产品的公司均位列申请量的前十名，而另一类机构为大学及科研机构，占据五席，这些机构正源源不断地位产业界提供新的原创性产品和技术。图2 PD-1抗体全球专利申请人排名二、上市PD-1药物专利分析1.PembrolizumabPembrolizumab，商品名Keytruda，也称“K药”，由默沙东研发，是首个FDA批准的PD-1单抗药物，于2014年9月4日获得上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。K药的核心专利，即是保护化合物氨基酸序列的专利，在专利系列中的申请日期是最早的。默沙东于2008年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WO2008156712A1。进入各个国家后，陆续在美国、日本、欧洲以及中国等药品主流市场获得授权，并在美国获得176d的延长期，专利到期日为2028年12月6日，其他国家的专利到期日为2028年6月13日。表1 Pembrolizumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日WOWO2008156712A12008.6.13//USUS8354509B22008.6.132013.1.152028.12.6EUEP2170959B12008.6.132013.10.22028.6.13JPJP5191537B22008.6.132013.5.82028.6.13CNCN102131828B2008.6.132015.6.172028.6.13默沙东除了申请上述核心序列专利之外，还针对检测方法、联合用药等进行了大量的专利布局，涉及药品专利(drug product patents)、使用方法专利(method-of-use patents)。但是重中之重的核心仍然是药物成分专利(drug substance patents)所保护的氨基酸序列。2.NivolumabNivolumab，商品名Opdivo，也称“O药”，最初由Medarex公司研发，2009年百时美施贵宝以24亿美金的高价收购了Medarex，正式将Nivolumab纳入其Pipeline。2014年7月4日，Nivolumab获得PMDA的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，该药的适应症为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤。O药核心专利由Medarex和小野制药于2006年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WO2006121168A1。进入各个国家后，陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得授权，并在美国获得413d的延长期，专利到期日为2027年6月19日，在日本获得接近5年的延长期，专利到期日为2031年3月11日。表2 Nivolumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日WOWO2006121168A12006.5.2//USUS8008449B22006.5.22011.8.302027.6.19US8779105B22006.5.22011.8.302027.6.19EUEP2161336B12006.5.22013.7.312026.5.2JPJP4361545B22006.5.22009.11.112031.3.14JP5028700B22006.5.22012.9.192026.5.2JP5872377B22006.5.22016.3.12026.5.2CNCN103059138B2006.5.22015.10.282026.5.2CN101213297B2006.5.22013.2.132026.5.23.卡瑞利珠单抗(恒瑞医药)恒瑞医药具有较强的知识产权保护意识，有较全面的专利布局，不仅在国内布局抗体产品、用途、制剂、组合物及联合用药多方面专利组合拳，也非常重视海外市场，连续进入美国、欧洲、澳大利亚、巴西等地区相继布局专利壁垒。相较于其他国内药企的布局情况，恒瑞医药的知识产权竞争力较强。表3 卡瑞利珠单抗的中国专利布局情况公开号名称申请日法律状态CN105026428BPD-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途2014.11.14有权CN106999591A一种抗PD-1抗体制剂及其在医药上的应用2016.9.14实审CN107531679A芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用2017.3.17实审CN108601831A一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途2017.10.9实审CN108079292A一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途2017.11.22实审4.替雷利珠单抗(百济神州)百济神州同时申请的五件中国专利，目前有一件已获得授权。该专利权利要求为“1.一种抗体或其片段，所述抗体或其片段特异性结合人类PD-1且包含如下六个互补决定区(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列编号31所示、CDR-H2的序列如序列编号32所示、CDR-H3的序列如序列编号33所示、CDR-L1的序列如序列编号34所示、CDR-L2的序列如序列编号35所示和CDR-L3的序列如序列编号36所示。”该专利保护范围较具体，且没有布局任何周边相关专利，国内专利保护力度较弱。5.信迪利单抗(信达生物)信达生物国内布局了PD-1单抗产品、用途、组合物、用途、适应症等一系列周边专利，目前专利均在实审状态中，尚无授权专利，知识产权保护力度较为薄弱。国际专利则分别进入欧洲、澳大利亚及加拿大，由其申请日可以看出，信达生物的专利多申请于2016年以后，目前尚未有授权专利，均在实审状态中，布局专利的申请日期较晚，尚不知其专利授权率如何。建议研究早期尽早申请专利，并利用一切方法延续专利保护期，以防竞争对手抢占先机。6.特瑞普利单抗(君实生物)君实公司于2013年获得苏州君盟生物医药科技有限公司的专利CN104250302B，该专利保护了几组具体的氨基酸序列、片段、载体、制备方法及适应症乳腺癌或黑色素瘤。2017年申请的PD-L1抗体专利扩大了序列的范围，且扩展了结合PCSK9的抗体联合用药的新用途。尽管如此，相比较为注重知识产权保护的跨国公司，君实生物在PD-L1抗体药物的专利保护方面在国内较为薄弱(仅有三篇相关专利)，海外市场分别进入美国、巴西、印度，海外专利保护力度较为薄弱，专利保护力度仍需加强。三、总结从以上已上市PD-1抗体专利信息的分析，相较于跨国企业全面且坚实的专利壁垒，国内企业对于知识产权的布局尚处于起步阶段，唯有恒瑞有重视海外市场专利布局的意识。国外大企业在PD-1靶点研发与专利布局保护的策略，值得国内企业参考学习。相比较小分子药物，抗体药物在抗肿瘤方面的成功率较高，逐渐成为市场主流。国内企业在生物药品方面投入的人力、物力、财力等逐渐加大，在研发前期即应该将专利布局提上日程，尽早保护核心专利，同时后续申请周边专利，编织一个合理、有效的专利保护网，从而使得自身的利益最大化。另一方面，后续研发同样重要。对已经公开的专利技术而言，可以进行相应的改进，比如抗体功能区氨基酸的突变，结构的改变，提高生物活性等一系列产品技术的改进；对相应的剂型、组合物、适应症、制备方法可以进行更多的尝试。对改进的新技术加以全面专利保护，在原研的专利基础上，构建自己的专利网，反过来加以利用掣肘原研专利，必要时通过专利诉讼、专利复审等法律手段达到和解机会或交互许可的目的，实现与竞争对手相互制衡，以便在未来的市场上占据一席之地。参考文献[1]从俊杰，等.PD-1/PD-L1抗体的专利分析，今日药学，2017年，第6期，420-424.[2]毛开云，等.全球PD-1/PD-L1单克隆抗体市场竞争格局，中国生物工程杂志，2018年，第11期，103-115.[3]徐飞虎，等.国内外PD-1/PD-L1抗体专利发展状况与趋势分析，科技中国，2019年，第1期，41-47.

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